一種吲唑的制備方法及其在藥物合成中的應用

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種吲唑的制備方法及其在藥物合成中的應用。

背景技術(shù)

由于其良好的生物活性，吲唑類(lèi)化合物日益引起藥物研究者的重視。很多具有生物活性的吲唑衍生物相繼被合成，并應用于臨床，如：KP1019已經(jīng)順利通過(guò)了結直腸癌的一期臨床試驗；lonidamine是一種窄譜抗腫瘤藥，臨床用于各種腫瘤，尤其是肺癌，前列腺癌和腦瘤的治療；AF-2785是一種處在試驗階段的男性口服避孕藥；根據文獻報道，YC-1具有很好的抗癌活性，YD-3表現出了很好的抗血管生成活性；granisetron臨床上用于細胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐以及預防治療手術(shù)后的惡性嘔吐；2012年1月27日FDA批準axitinib上市，用于其它系統治療無(wú)效的晚期腎癌。Bindarit于2010年6月進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，是由意大利Angelini制藥公司研制的一種選擇性抑制慢性炎癥反應的藥物，作為新型單核細胞趨化蛋白MCP-1抑制劑，可以調節MCP-1基因的表達，抑制和減少MCP-1的合成從而減輕腎臟局部慢性炎癥的反應。

關(guān)于吲唑的合成方法近年來(lái)有大量文獻報道。如式一所示，2004年和2007年，Inamoto和Sakamoto等人首先報道了Pd催化的鄰溴芳香型對甲苯磺酰腙在堿和配體的共同作用下，通過(guò)分子內環(huán)化反應制備吲唑的方法(Tetrahedron 2007,63,2695.Chem.Lett.2004,33,1026)。同時(shí)他們指出Z-式結構的苯磺酰腙在反應中得到了很好的結果，而E-式結構的苯磺酰腙在相同的條件下卻沒(méi)有得到相應的產(chǎn)物(路線(xiàn)A)。為了提高原料的使用率，2010年Tois等人報道了一種由鄰溴苯乙酮及其衍生物選擇性制備Z-式結構的苯磺酰腙的方法，并且在CuI，DMEDA和Na2CO3的條件下實(shí)現了其環(huán)化反應(Tetrahedron Lett.2010,51,3613)。2013年，Bolm等人利用相同的原料，在沒(méi)有使用金屬催化劑的堿性條件下實(shí)現了其環(huán)化反應制備吲唑(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7509)(路線(xiàn)B)。

綜上所述，我們可以看出，目前已經(jīng)報道的由鄰溴芳香型苯磺酰腙通過(guò)分子內環(huán)化反應制備吲唑主要存在以下缺陷。1)反應必須在堿性條件下進(jìn)行。但是堿性條件下對甲苯磺酰腙容易通過(guò)Bamford–Stevens反應生成重氮化合物，同時(shí)堿的使用必然不利于底物官能團的容忍度。2)目前的反應條件下，Z-式結構的苯磺酰腙在反應中得到了很好的結果，而E-式結構的苯磺酰腙在相同的條件下卻沒(méi)有得到相應的產(chǎn)物。與此相矛盾的是，通常情況下當用芳香型醛或者酮和對甲苯磺酰肼反應制備腙時(shí)，E-式結構的苯磺酰腙為主要產(chǎn)物。雖然Tois等人報道了一種由鄰溴苯乙酮及其衍生物選擇性制備Z-式結構的苯磺酰腙的方法，但其底物適用范圍僅僅局限于鄰溴苯乙酮及其衍生物。2013年，Bolm等人曾嘗試通過(guò)光照的方法使E-式結構的苯磺酰腙通過(guò)異構化轉變?yōu)?/font>Z-式結構的苯磺酰腙，但是并沒(méi)有取得好的效果(路線(xiàn)C)。3)反應中底物的適用范圍較窄，目前由醛制備的苯磺酰腙參與的分子內環(huán)化制備吲唑的反應并未見(jiàn)報道。

本發(fā)明在沒(méi)有使用堿的條件下，通過(guò)加熱首次實(shí)現了E-式苯磺酰腙和Z-式苯磺酰腙的異構化，在Cu2O的作用下實(shí)現了其環(huán)化反應制備吲唑，反應產(chǎn)率高、底物適用范圍廣、易于操作(式二)。同時(shí)利用該反應為關(guān)鍵步驟完成了幾個(gè)吲唑藥物和一些重要醫藥中間體的合成。

技術(shù)負責人： 唐萌  藥學(xué)院