片段縮合制備比伐盧定的方法

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及片段縮合制備比伐盧定的方法。

背景技術(shù)

比伐盧定，英文名bivalirudin，是凝血酶特異性抑制劑，來(lái)源于水蛭素衍生物，是 一種合成的含20個(gè)氨基酸的多肽，序列為：D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH，分子式：C98H138N24O33，分子量： 2178.99。它能夠同時(shí)降低肝素臨時(shí)抗凝時(shí)帶來(lái)的出血和缺血并發(fā)癥幾率。

目前比伐盧定的合成方法如專(zhuān)利CN101094867、專(zhuān)利CN101033249、專(zhuān)利CN101555 274、專(zhuān)利CN101538317、專(zhuān)利CN103965293和專(zhuān)利CN103319570是利用Fmoc策略固 相法依次連接合成比伐盧定。該方法氨基酸逐個(gè)偶聯(lián)合成周期長(cháng)，逐步偶聯(lián)時(shí)樹(shù)脂反應 不完全，易產(chǎn)生缺陷肽，固相載體選用的取代值限制，總收率較低，同時(shí)雜質(zhì)較多，純 化困難。

專(zhuān)利CN102225966、專(zhuān)利CN101906150、專(zhuān)利CN102260323、專(zhuān)利CN102286076、 專(zhuān)利CN102532274、專(zhuān)利CN102731624、專(zhuān)利CN102702325、專(zhuān)利CN102924575、專(zhuān) 利CN103242431和專(zhuān)利CN104031127采用固相片段縮合的方法合成，固相片段縮合投 入的每個(gè)片段都是1.5-5倍過(guò)量，嚴重浪費肽片段，造成合成成本很高；同時(shí)固相片段 縮合的樹(shù)脂取代值限制，物料通量降低，浪費溶劑，產(chǎn)生大量廢液。

專(zhuān)利CN101475631、專(zhuān)利CN102164609、專(zhuān)利CN102264757、專(zhuān)利CN102816208、 專(zhuān)利CN103864894和專(zhuān)利CN103864895采用純液相法合成，但是液相合成產(chǎn)生較多廢 液，反應時(shí)間長(cháng)，每偶聯(lián)一個(gè)氨基酸都需要進(jìn)行純化，后處理繁瑣，收率低，不利于產(chǎn) 業(yè)化生產(chǎn)。

所以本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待以高產(chǎn)品收率、低合成成本獲得具有良好品質(zhì)產(chǎn)品的 方法，尤其是降低成本、減少廢液產(chǎn)生的新方法，對于大規模、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)是非常必要 和重要的。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對現有方法合成收率低、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)生廢液多、 產(chǎn)品純化難、不能低成本高效率得到高純度的比伐盧定的缺點(diǎn)，提供一種片段縮合制備 比伐盧定的方法。

技術(shù)負責人： 常民  生命科學(xué)學(xué)院